在醫(yī)藥產(chǎn)品中固體藥物制劑約占70%～80%，含有固體藥物的劑型有散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、粉針、混懸劑等。涉及的單元操作有粉碎、分級、混合、制粒、干燥、壓片、包裝、輸送、貯存等。多數(shù)固體制劑在制備過程中需要進(jìn)行粒子加工以改善粉體性質(zhì)，從而滿足產(chǎn)品質(zhì)量和粉體操作的需求。

　　粉體技術(shù)在藥物制劑中的應(yīng)用起步較晚，使制劑過程中的粉體操作帶有一定的盲目性和經(jīng)驗(yàn)化，隨著現(xiàn)代科學(xué)的發(fā)展和GMP規(guī)范化的廣泛實(shí)施，粉體的理論和處理方法不斷地被引入固體物料的各種單元操作中，使固體藥物制劑的研究、開發(fā)和生產(chǎn)從盲目性和經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｊ阶呱狭炕刂频目茖W(xué)化、現(xiàn)代化軌道，引起了藥學(xué)工作者的廣泛興趣和重視。

　　01、粉體的基本概念和性質(zhì)

　　1.1粉體的基本概念

　　粉體是指無數(shù)個(gè)固體粒子的集合體，粉體學(xué)是研究粉體的基本性質(zhì)及其應(yīng)用的科學(xué)。粒子是粉體運(yùn)動的最小單元，通常所說的“粉”、“粒”都屬于粉體的范疇，通常將≤100μm的粒子叫“粉”，將>100μm的粒子叫“粒”。

　　組成粉體的單元粒子可能是單體的結(jié)晶，稱為一級粒子;也可能是多個(gè)單體粒子聚結(jié)在一起的粒子，稱為二級粒子。在制藥行業(yè)中，常用的粒子大小范圍為從藥物原料粉的1μm 到片劑的10mm。

　　1.2粉體的性質(zhì)

　　物態(tài)有3種，即固體、液體、氣體。液體與氣體具有流動性，而固體沒有流動性，但把固體粉碎成顆粒的聚集體之后則具有與液體相類似的流動性，具有與氣體相類似的壓縮性，也具有固體的抗形變能力，所以有人把粉體列為“第四種物態(tài)”來進(jìn)行研究。

　　粉體的基本性質(zhì)有：粒度及粒度分布、粒子的形態(tài)、比表面積、空隙率與密度、流動性與充填性、吸濕性等。

　　在粉體的處理過程中，如果組成粉體的各個(gè)單元粒子的形狀、大小、粘附性等不同，粉體整體的性質(zhì)將產(chǎn)生很大的差異。因此很難將粉體的各種性質(zhì)如氣體、液體那樣用數(shù)學(xué)模式來描述或定義。但是粉體技術(shù)也能為固體制劑的處方設(shè)計(jì)、生產(chǎn)過程以及質(zhì)量控制等諸方面提供重要的理論依據(jù)和試驗(yàn)方法。

　　1.3中藥粉體的劃分

　　根據(jù)研究思路和角度有所不同，對于超微粉碎的表述也不盡相同，如中藥超微粉、中藥超微飲片、中藥超細(xì)粉體等。雖然中藥的種類眾多，但其有效物質(zhì)主要分布在細(xì)胞中，常規(guī)的粉碎方式僅能破壞細(xì)胞間質(zhì)，有效成分不能充分溶出，采用超微粉碎技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)中藥材的微粉化，從而達(dá)到細(xì)胞水平的粉碎。

　　根據(jù)粉碎程度不同，所得粉體的名稱也略有不同，如有些中藥材經(jīng)超微粉碎后得到粒徑大于1μm的粉體，這種中藥粉體常被稱為中藥微粉，反之常被稱為中藥超微粉。

　　根據(jù)中藥超微粉碎的研究進(jìn)展，雖然研究者們對于中藥超微粉碎的定義各有所見，但大體一致，認(rèn)為中藥超微粉碎更傾向于細(xì)胞級別的粉碎程度，且認(rèn)為粒徑控制在75μm以下的中藥粉體都可以被稱為超微粉體。相信隨著中藥超微粉碎相關(guān)研究工作的不斷深入，人們對中藥超微粉碎的認(rèn)知將會更加清晰。

　　1.4超微粉體粉碎技術(shù)改變中藥應(yīng)用

　　中藥材經(jīng)過超微粉碎后，不僅顆粒大小變得更加均勻，而且比表面積也會增大。研究表明，中藥材經(jīng)過超微粉碎后，粉體的粒徑分布會隨著粒徑的減小而變窄，相對于粉體粒徑而言，分布區(qū)域越窄，會與顆粒的實(shí)際理化性質(zhì)更加接近。

　　中藥材通過超微粉碎后，能使其原藥材的中心粒徑變得更小，為常規(guī)粉碎的粉體粒徑的三分之一，對于一般的藥材來說，在此粒度的細(xì)胞破壁率大于95%。一旦中藥材的細(xì)胞破壁率達(dá)到一定程度后，其藥材中所含有的成分將充分地暴露出來，其中化學(xué)成分的溶出速度和溶出量都會得到極大提高。

　　經(jīng)過超微粉碎的中藥材粉體在顯微鏡下進(jìn)行觀察，可以發(fā)現(xiàn)僅有較少量的完整細(xì)胞存在。

　　中藥超微粉碎技術(shù)不僅可以應(yīng)用于單味藥的粉碎，也可以對中藥復(fù)方和提取物進(jìn)行粉碎，達(dá)到微粉化狀態(tài)，超微粉碎技術(shù)可以改善中藥材的品質(zhì)，使中藥材的利用更加充分，從而減少了中藥材資源的浪費(fèi)。

　　02、中藥超微粉碎的設(shè)備及其工作原理

　　根據(jù)破壞物料分子間內(nèi)聚力方式的不同，超微粉碎設(shè)備主要有機(jī)械粉碎機(jī)、振動磨、流能磨。

　　2.1機(jī)械粉碎機(jī)

　　機(jī)械粉碎機(jī)的工作原理主要是通過改變粉碎介質(zhì)、增加攪拌振動裝置、改變機(jī)器的結(jié)構(gòu)或運(yùn)動形式、安裝分級器等方面，使外加力充分而強(qiáng)大地作用于待處理物料，以達(dá)到理想的粉碎效果。

　　利用該粉碎機(jī)進(jìn)行普通物料粉碎時(shí)可使粉體的D90(顆粒累積分布為90%的粒徑)小于2μm，D50(顆粒累積分布為50%的粒徑)達(dá)到0.1～1μm。

　　MIC研磨剪切超細(xì)粉碎機(jī)是利用多個(gè)高速公轉(zhuǎn)和自轉(zhuǎn)的環(huán)狀粉碎媒體，獲得強(qiáng)大的離心力場，使原料受到強(qiáng)大的壓縮力、剪切力及研磨力，將原料粒子“研碎”，得到的粉體粒徑可達(dá)到2μm以下。

　　2.2氣流式粉碎機(jī)

　　氣流式粉碎機(jī)也被稱為流能磨，其工作原理是使物料顆粒之間以及顆粒與室壁之間在高速流體的作用下發(fā)生碰撞、沖擊和研磨而產(chǎn)生強(qiáng)烈粉碎作用的一種粉碎設(shè)備。

　　該粉碎機(jī)對于質(zhì)地堅(jiān)硬的物料有較好的適用性，經(jīng)氣流粉碎機(jī)粉碎后得到的粉體粒徑分布范圍窄，同時(shí)，在整個(gè)粉碎的過程中會產(chǎn)生冷卻效應(yīng)，物料在粉碎時(shí)產(chǎn)生的熱量與冷卻的溫度相互抵消，因此，該設(shè)備粉碎溫度較低，是低熔點(diǎn)和熱敏性中藥材制備超微粉的首選。

　　但因其在粉碎的時(shí)候存在較高的氣流速度，會使物料所含的部分揮發(fā)性成分損失，因此該儀器比較適合質(zhì)地松脆的原料粉碎。但應(yīng)該注意，該粉碎機(jī)消耗能量較高，是普通粉碎方法的數(shù)倍。

　　2.3振動磨

　　振動磨被廣泛應(yīng)用于多個(gè)行業(yè)和領(lǐng)域，主要是利用高強(qiáng)度的振動使物料和器壁進(jìn)行高速碰撞和切磋，且能在短時(shí)間內(nèi)使得物料混合均勻的超微粉碎技術(shù)。

　　影響超微粉碎主要的工藝參數(shù)是粉碎時(shí)間和介質(zhì)填充率，振動磨的介質(zhì)填充率比較高，一般為60%～80%，并且在單位時(shí)間內(nèi)物料撞擊和剪切的次數(shù)較多，振動磨的沖擊次數(shù)通常是普通球磨機(jī)的4～5倍，所以它的粉碎效率是普通球磨機(jī)的10～20倍，耗能也比普通的粉碎機(jī)低很多。

　　同時(shí)，由于振動磨配有水冷卻裝置，可實(shí)現(xiàn)低溫或常溫的粉碎，對含有揮發(fā)性成分的中藥材同樣較適用，經(jīng)振動磨粉碎制備的產(chǎn)品，粒徑平均可達(dá)2～3μm以下。

　　在利用振動磨進(jìn)行超微粉碎過程中，粒子粒徑呈現(xiàn)“快粉碎-慢粉碎-粉碎平衡-逆粉碎”4個(gè)階段的變化，當(dāng)粉碎達(dá)到平衡后，粉體的粒徑不再隨粉碎時(shí)間的延長而減小，甚至?xí)霈F(xiàn)粒徑有所增大的趨勢。這是因?yàn)楫?dāng)顆粒達(dá)到一定的粒徑后，繼續(xù)粉碎易引起粉體的團(tuán)聚，因此，在應(yīng)用時(shí)應(yīng)控制粉碎時(shí)間。

　　03、中藥超微粉碎的優(yōu)勢

　　3.1有利于提高成分的溶出

　　中藥中有效成分是其治療疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)，因此，提高中藥材中有效成分的提取率至關(guān)重要。中藥材通過普通粉碎并不能達(dá)到破碎細(xì)胞膜的效果，導(dǎo)致藥材中有效成分的溶出量較低，導(dǎo)致許多活性成分滯留于藥材的細(xì)胞中不能被充分地利用，極大地浪費(fèi)了中藥材資源。超微粉碎技術(shù)能達(dá)到細(xì)胞級別的粉碎程度，從而使藥材中的活性成分充分暴露，顯著提高了藥材中有效成分的溶出率和溶出速度。

　　中藥材經(jīng)過超微粉碎后，其粒度更加細(xì)微、粒徑分布更加均勻，同時(shí)，超微粉具有較強(qiáng)的表面吸附性和親和性，間接地提高了藥材中活性成分在人體中的釋放速率。通過對山茱萸與紅參進(jìn)行超微粉碎和普通粉碎比較的研究表明，超微粉碎可以顯著提高藥材的提取率。

　　3.2粉末均勻，成型性好，改善了順應(yīng)性

　　經(jīng)過超微粉碎后的中藥材粉體粒度均一，不僅能改善制劑表面的均勻性，提升崩解性能，還可將其超微粉體制備成速溶顆粒，經(jīng)過超微粉碎的粉體因其纖維超細(xì)，工藝成型中無需添加輔料即可制成顆粒，臨床應(yīng)用口感好，順應(yīng)性強(qiáng)，且崩解速率相對于普通藥粉快、溶解分散性好。

　　3.3可控性強(qiáng)，適用范圍廣

　　可根據(jù)中藥材自身性質(zhì)的不同來選擇適宜的溫度進(jìn)行超微粉碎，對于含有芳香類成分的藥材，可選擇在低溫狀態(tài)下進(jìn)行超微粉碎，粉碎時(shí)間短，可最大程度保留藥材中所含有的有效物質(zhì)。超微粉碎也可以用于含有糖、油類成分的藥材，質(zhì)地堅(jiān)硬的貝殼類、骨類和礦物類藥材，高纖維性、高硬度類的中藥材也均適用。同時(shí)，超微粉碎不僅可用于干法粉碎，也可用于濕法粉碎，應(yīng)用范圍十分廣泛。

　　3.4節(jié)約物料，可持續(xù)化利用藥材

　　采用傳統(tǒng)粉碎的方法很難達(dá)到較高的提取率和溶出率，經(jīng)過超微粉碎的中藥材，如川芎和當(dāng)歸等藥材均可以顯著提高藥物成分的提取率，根據(jù)藥材性質(zhì)和超微粉碎程度的不同，超微粉碎可以節(jié)約藥材30%～70%，顯著減少患者的服藥量，節(jié)約了原料。同時(shí)，經(jīng)過超微粉碎的中藥材粉末，一般無需進(jìn)行煎煮和浸提等操作，可直接應(yīng)用于制劑生產(chǎn)，在很大程度上減少了藥材中活性成分的損失，提高了藥材的利用率，不僅減少了生產(chǎn)的操作環(huán)節(jié)，還可有效降低生產(chǎn)成本，提高其生產(chǎn)率。

　　3.5增加藥物有效成分的均一性

　　由于復(fù)方中藥是由多味中藥組成的，當(dāng)其細(xì)胞壁經(jīng)超微粉碎破壁后，所含的水分和油分均會暴露，粉體的微粒表面呈現(xiàn)半濕潤的狀態(tài)，粒子與粒子之間形成微粒，使每個(gè)粒子團(tuán)包裹等量的中藥成分。這種粒子結(jié)構(gòu)使中藥材內(nèi)各類有效成分的分布更加均勻，從而機(jī)體可均勻地吸收各種成分，使治療效果更加穩(wěn)定可控。

　　3.6增加藥物的吸收，提高生物利用率

　　超微粉體粒徑小，具有較大的比表面積，含超微粉體的制劑一旦崩解，其有效成分將直接顯露，胃腸道黏膜與藥物的接觸面積大，更易被胃腸道黏膜吸附而逐漸吸收，從而極大提高超微粉藥物在體內(nèi)的釋放速度和生物利用度。

　　04、超微粉碎技術(shù)在中藥領(lǐng)域的研究和應(yīng)用展望

　　超微粉碎技術(shù)在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用日益廣泛，該技術(shù)很大程度上提高了中藥材的利用率，改善了中藥原料和制劑的粉體學(xué)性質(zhì)，使臨床處方的給藥形式和制劑選擇也變得多種多樣，同時(shí)也可以使中藥企業(yè)積極開展常規(guī)粉體類中藥散劑、丸劑等劑型的技術(shù)升級，提升現(xiàn)有制劑品質(zhì)。

　　同時(shí)，基于超微粉碎技術(shù)制備的超微粉體帶來的制劑學(xué)缺陷，應(yīng)通過扎實(shí)的基礎(chǔ)研究進(jìn)行技術(shù)攻關(guān)予以解決，通過加強(qiáng)技術(shù)的適用性研究，積極拓展超微粉碎技術(shù)的應(yīng)用范圍。相信隨著相關(guān)學(xué)科的不斷發(fā)展，研究方法和評價(jià)手段的不斷更新，該技術(shù)必將不斷完善，為中醫(yī)藥現(xiàn)代化和中西醫(yī)結(jié)合并重發(fā)展發(fā)揮更大的作用。

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